Journal Club Global Portuguese: A relação entre Fertilidade e Saúde do Homem

O objetivo deste Journal Club é discutir 2 artigos sobre o fator masculino e a importância de sua relação com a saúde global do homem, além da interação, com o fator feminino, da fragmentação do DNA espermático, teste funcional cada vez mais realizado nos dias de hoje.

(This Journal Club Global will discuss two articles on male factor infertility and the importance of its relationship with overall male health, as well as the interaction between sperm DNA fragmentation—a functional test increasingly performed today—and female factor infertility.)

Articles to be discussed:

• New insights to guide patient care: the bidirectional relationship between male infertility and male health
• Sperm DNA fragmentation and its interaction with female factors

• Dr. Pietro Bortoletto
• Dr. Renato Fraietta

• Prof. Dr. Ricardo Pimenta Bertolla
• Prof. Dr. Marcelo Vieira
• Dr. Matheus Ferreira Groner (articles’ presenter)
• Dr. Marcos Mitsuyoshi Mori
• Dr. Filipe Tenorio

Good evening everyone, I am Renato Fraietta and I want to say that I am very satisfied, happy to be able to coordinate this third Journal Club in Portuguese. It is already our third opportunity. The discussions are always very interesting and I can count on several people who will be able to discuss.

I want to thank in advance, we have the participation of the whole of America and I thank the presence of everyone. I also want to thank the presence of everyone who is listening to us in Portuguese, who are participating. You can send questions through the chat and then, of course, during the discussion we can answer them.

I will introduce the people who are here to discuss these two articles. First, I want to introduce Dr. Matheus Ferreira Groner, who is an urologist, specialist in human reproduction and doctor in sciences at UNIFESP-EPM, medical assistant and preceptor of the assisted reproduction residence at UNIFESP-EPM and member of the Andrology Committee of the Brazilian Society of Human Reproduction. Matheus will make a presentation in a little while so that we can have our discussions.

I thank Dr. Ricardo Pimenta Bertolla, associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology at Wayne State University in Detroit. Marcelo Vieira, responsible for the diagnosis and treatment of the male factor of Project Beta and andrologist of Project Alpha. Dr. Filipe Tenorio, who was a fellow in male fertility at Weill Cornell Medicine in the United States.

Master and doctor in surgery at the Federal University of Pernambuco. Supervisor of the Urology Residence at IMIP in Pernambuco. I also want to thank Dr. Marcos Mitsuyoshi Mori, doctor in medicine and master in urology at the School of Urology at the São Paulo Federal University of Medicine.

Specialist title by the Brazilian Society of Urology and urologist at the Eva Center of Women in Salvador, Bahia. I thank you all for your presence. I will ask Matheus to share the screen.

Matheus, please, I ask you to present the articles in about 10 minutes so that we can have a discussion after the presentation. Perfect. Does everyone hear me? Can you see my screen well? Yes.

Thank you. The first article we are going to discuss is the article that talks a little bit about this bidirectional relationship between male infertility and male health in general. The impact of male infertility, we know that 15% of couples will find infertility in their path to try to gestate.

30% to 50% of the time there will be a male factor involved in this infertile couple, which leads us to have at least 7% of the male population that may be involved in a male infertility picture itself. The evaluation of these men is a window of opportunity. They are usually men between 25 and 45 years old, who do not have a chronic follow-up and culturally do not look for a doctor.

It is important to use this window to evaluate lifestyle changes, the management of chronic diseases, which are often silent, and to introduce prevention and health promotion measures. The article begins by saying some systemic influences of male infertility. It is important to try to bring this bidirectionality, both cause and effect.

It will mainly bring genetic, infectious, obesity, stress and medication issues. When he talks about genetics, he says that up to 10% of the male genome is involved in reproduction. It is important to say that there are other systems.

10% of this genome is not exclusive to reproduction. These genome changes will also be associated with potential changes in other systems. He starts by talking about the polymorphisms of the MMR genes, which are genes that repair DNA defects.

They have a strong association with the picture of severe oligosaccharides and aspermia. They have associations with important syndromes, such as Lynch syndrome, but which are not routinely investigated. It brings to light a lot of things that we still don't know that may be interfering from a genetic point of view in this bidirectionality.

It will bring some other points, such as the absence of bilateral congenital differences, which will lead these men to an obstructive osteoporosis diagnosis. It is associated with the CFTR mutation, which we have a lot in clinical practice. The association with cystic fibrosis, sometimes leading to the need for an embryonic biopsy.

It is important to say that there is also a CFTR mutation in some men with osteoporosis. So, would it be necessary to expand this investigation? This is the question within the bidirectionality. The Y chromosome mycolysis, which will be found in up to 4 to 17% of infertile men, especially in patients with a severe oligo, less than 0.5 or 1 million per ml, has a possible association with other diseases, such as neuropsychiatric diseases or delay in neuropsychomotor development.

The Klinefelter syndrome, 47XXY, is the most common chromosomal cause of male infertility. 11 to 15% of non-obstructive osteopaths will have this. And this Klinefelter also has more cardiovascular risk, hematological cancer risk and breast cancer.

It is important to expand these genetic diagnoses, so that the problem is not only in male infertility, but that there are other systemic repercussions that the urologist must be aware of. Thinking about infectious causes, infections have several ways that can cause the loss of fertile potential. Be it a direct lesion in the testicular tissue, be it a local inflammation leading to potential loss, vasculitis or even as an endoplasmic disruptor.

Several infections can be associated, it brings as an example some ISPs. HPV, which is one of the most common infections in our environment, 16% of infertile men will already have acquired HPV, and this is much more than the general population. There is a direct impact on seminal production and DNA fragmentation.

Men with this HPV DNA have worse symptoms in intrauterine insemination. Chlamydia also has much more positive antibodies in infertile men than in infertile men, but it still has an uncertain clinical implication. HIV is also related to seminal alteration, even outside the immune deficiency syndrome.

And obviously within an immune deficiency syndrome, we have testicular dysfunctions and emphagonadism that can make the situation even worse. We already know that post-pregnancy orchids are a major cause of male infertility, causing testicular dysfunctions. And some chronic infections, patients who have positive antibodies to some of these chronic infections, usually have worse semen than those who do not.

We don't know the cause yet, but we realize that patients with chronic infections have worse seminal production than those who do not. Speaking a little about obesity, we know that it is closely related to worse seminal production. Every 5 points of the MC has a loss of total sperm, of seminal volume.

There is a higher risk of oligosperm and azoosperms in the obese population than in the atrophic population. When we talk about psychological stress, it will have a direct effect on the immune system, the nervous system and the hypothalamic-hypoxic-gonadal axis. Some studies show that there is an important drop in the concentration of sperm in men with stressful work.

There were some studies that accompanied students with seminal analysis and there was a worsening during moments of greater stress during graduation. And some studies that bring stress levels through questionnaires and seminal quality, bringing a correlation. The higher the stress level at work, the lower the seminal quality of these men.

What we already know is that chemotherapy has a gonadotoxic effect. But there are other medications that we use for various reasons, and not all of them are tested for fertile potential. So we don't know for sure which medication can cause a bigger problem.

The hypothesis is that if the medication can act on the hypothalamic-hypoxic-gonadal axis, it has the effect of possibly worsening fertile potential. In urology, we can talk about the 5-alpha-reductase inhibitors. They negatively affect some patients, but also in a reversible way.

So if you are in front of a man with infertility, it is important to stop using this medication to try to return to a previous potential. The alpha-drenergic inhibitors are associated with ejaculatory dysfunction. In 90% of men in use, the ejaculatory volume will decrease.

In 35%, it may even lead to an anejaculation. The use of testosterone is well known for the negative impact of fertility. Even so, 25% of urologists still use testosterone as a treatment for infertility.

There has been a progressive increase in the last few years in the use of testosterone for various reasons, including aesthetics. And the recovery of sperm after the cessation of use is not guaranteed. After 12 months of cessation and with additional treatments, 70% of them were able to recover their sperm in one of the studies demonstrated.

They reconsidered the recovery, a total amount of at least more than 5 million. The longer the use period and the patient's age, the worse the prognosis of this recovery rate. If the patient has sperm, only 64% will be able to recover in this study.

If it is cryptic, up to a little over 90% will be able to recover. In antidepressants, we have limited evidence of the negative impact on the seminal parameters, possibly with an impact due to changes in the hypothalamus axis itself. This study demonstrated an increase in the rate of fragmentation of sperm DNA in users of paroxetine in at least 5 weeks.

An expressive increase in the fragmentation of DNA in these patients. Cannabis still has conflicting evidence. In general, the American College of Obstetricians advises against using it.

Opioids have a direct effect on the hypothalamus axis of the hypothalamus and will lead to worsening of the seminal parameters, worsening of DNA fragmentation and worsening of the methylation pattern of sperm. In addition to the questions that will bring infertility, there is what is there, the silent name infertile. We know that infertile men have a higher chance of breast cancer than non-fertile people, especially if they have a seminal alteration.

For prostate cancer, the results are still a bit conflicting and greater studies are still necessary to understand this relationship of other cancers with male infertility. There is an increase in chronic diseases in infertile men. The infertility diagnosis should bring an alert about global health and research of these diseases, which are often silent.

The infertile man has 1.4 times more chance of cardiovascular disease, 1.8 times more risk of type 2 diabetes in the future, and 15% of infertile patients discover type 2 diabetes during research. It is a very expressive number of a disease that has a great impact on health. The overall mortality of these infertile patients is higher than the non-fertile population and is associated with worsening of the seminal, in the case of sperms, this is even higher.

Obviously, we have some confusing issues, because infertile men are also more tabagists, obese, fetishists, but there is a greater need for guidelines in this regard. As a conclusion to this first article, it is important to bring a comprehensive and multidisciplinary evaluation to improve the overall reproductive health of this man. Overall health is fundamental to have a successful sperm genesis, so it is a sign that things may not be so good.

Infertility, in this way, can be an indicator of current health, including future health of these men. Trying to bring a little discussion, we also brought this article, which will talk about how female factors can try to improve or interact in this issue of sperm DNA fragmentation. We know that DNA fragmentation is associated with several bad defects within natural gestation, as well as defects in assisted reproduction techniques.

It is still debatable in the literature what is the best way to evaluate this DNA fragmentation, with it, positive, what is the best clinical treatment, short abstinence, do varicoselectomy on patients with varicose, use different selection methods, so we have a wide range of possible treatments. But it is important to say that the oocyte may have some mechanisms to help in this process when a sperm arrives with a high rate of fragmentation to fertilize it. M2 oocytes have great capacity to repair their own DNA.

There are some ethical difficulties for us to be able to analyze this better through studies, but there are several protein identifications that are responsible for this process. Spermatozoids, during sperm, after DNA compaction, they begin to have a limited repair capacity, so they become vulnerable to DNA fragmentation. This sperm with fragmented DNA maintains a fertilization capacity, so it will be able to fertilize the egg, and the fertilization capacity is much more associated with membrane alterations than necessarily DNA fragmentation.

After fertilization, the oocyte proteins are responsible to be able to make an improvement in this repair, at least up to an embryo of 4 to 6 stem cells. In this scenario, worse quality oocytes may not be able to do this repair in a very good way. Studies with donated oocytes can help us understand if the oocyte has an important role in patients with high DNA fragmentation.

There are some studies that were brought up, mainly with or without the use of donor oocytes. This study by Esbert saw 178 couples between patients who used their own eggs and patients who used donor eggs, and found no major differences in the use of oocytes in patients with high DNA fragmentation, in which the woman used her own egg or the donor egg. But the study did not evaluate the live birth, which is the final point that we always want to know, and there was little information about the donors, it only showed that they were donors under 35 years old.

Another study, this one by Hervas, evaluated retrospectively 1,900 oocytes and found no difference, but here there was no group of oocytes, it was all patients who received donated oocytes and divided them into large groups, those who had high DNA fragmentation or not. It evaluated the DNA fragmentation in the semicollected from the previous day, so it was not the same semicollected used in the X, which can be a bias, but despite this, it showed that in patients with high or low DNA fragmentation, the donated oocytes were able to bring the same oocytes, bringing to us this idea that the donated oocytes can be a protective factor. When we are going to talk about age, about oocytes with older age, there are two interesting studies that the article brings, this study by Agarwal saw 392 couples in a retrospective way and had some groups, a group of low and high DNA fragmentation and a group of good and bad prognosis of the woman, according to age and anti-malaria.

So in groups with low DNA fragmentation, if the woman had good or bad prognosis, there was no difference in the oocytes. Now, in patients with high DNA fragmentation rates, the patients with bad prognosis had much lower clinical pregnancies and births also much lower than patients with good prognosis. If we think about another study, this study of 7, there were 540 couples who evaluated women over 40 years old.

And in those women who received highly fragmented stromatozoites, they had a lower blastulation rate, better clinical pregnancy, a large abortion rate in this case, and there was no difference in the oocytes if the oocytes were used in less than 40 years. There are a lot of controversies and methodological difficulties in these analyses. It is very difficult for us to control the other variables of FIV/ICSI that may be interfering in these oocytes.

The different methodologies that were used to evaluate fragmentation, the different moments that were evaluated, some studies used the very semen of the day, others in another moment, which can bring some biases. But in general, the article brings that better quality oocytes have a better ability to repair DNA, the mechanisms are still uncertain, and that better studies are necessary to evaluate clinical implication. To a certain extent, we can even guide a need for an oocyte, whether or not, in a couple with high DNA fragmentation rates associated with poor female prognosis.

So I tried to summarize what the articles brought for us to start our discussion. Very well, Matheus. Thank you very much for the presentation.

So now let's start the discussion. I'll start with you, Matheus, to warm us up and start lighter. First, an epidemiological question.

So, speaking of epidemiology, how much does each spouse contribute to infertility factors? I ask you to talk about the prevalence of, you already talked about it in the article, the prevalence of male infertility in infertile couples and in the male population in general. The article already brought some of this, but we know that, at least in an infertile couple, 30% can be exclusively a female factor, 30% exclusively a male factor, and in the other 30%, a mixed factor, that is, the male factor will also be involved. That's why we get to this margin of 30%, 50% of the time that the infertile couple shows up at the office, there will be some male factor associated with the picture.

This is important because many times these couples do not seek or are not referenced to an andrologist that could bring an improvement of this male infertile potential that will be involved. So I ask that up to half of the cases. This is an important message I want to make clear.

Nobody is more, in quotes, guilty than anyone. The participation of each spouse is the same. It is a democracy.

Each spouse contributes with half of the infertility factors. And then, going a little further, I want to hear your opinion. How do you see infertility as a biomarker of man's health, Marcelo? Good evening, Renato.

Good evening to the other debaters here. Good evening to the people who are watching. This is an issue that has been gradually gaining importance.

If we go back to the late 90s, when I started doing infertility, we gave very little importance to male global health as a cause of infertility, as a male factor. And not today. The look of man goes far beyond what we had 20 years ago, 20 and a few years ago.

And we go beyond that global and specific research. We started to focus on aspects of health and life, ranging from habits to diet. In my opinion, this is very important.

Continuing on this same question, I also want Ricardo's opinion. I want a slightly more molecular aspect. How do you see the issue of infertility as a biomarker of man's health? Good evening to everyone.

First of all, thank you for the invitation to participate. This is a point that I have thought a lot about. It is difficult to know what the origin is.

What is the origin of the problem? If the origin of the problem is infertility, if the origin of the problem is the disease, or if the origin of the problem is a third factor that ends up influencing both. But I think we have a good opportunity to take man and bring him to a clinical investigation. And we miss this opportunity.

There is an article by Heisenberg that shows that in 26% of infertile couples, man is not even investigated. We are losing the chance to look at these factors that one thing unites the other. We have a work that we did in experimental with hypertension in rats, for example, that we managed to demonstrate a causal association between spontaneous hypertensive disease in rats and infertility.

Several seminal alterations, DNA fragmentation, mitochondrial activity alteration. This is just to cite one of the examples. I think we still need to establish some causalities.

We have these epidemiological data. But without the causalities, we will lose information over time. Very well.

Mori, how can viruses affect male fertility? Well, are you hearing me well? Yes. Good evening everyone. Thank you for the invitation.

According to what we have seen in the article, some cases are very clear, such as the case of cachumba, which is a more classic event. It has been around for a long time. We know that it is possible, it is not always decisive, but there is always a high possibility, especially if it happens in the pre-puberty, no, post-puberty, the most adult stage.

In principle, children would be more resistant to this possibility. HIV, for obvious reasons, as it affects the whole body, especially in a situation where there is an acquired immune system, which is the SIDA, it is quite obvious that it can affect the testicle. There are several reports in literature, several works demonstrating this well.

So, it can affect both the production of the testicles and the hormonal production as well. Well, I found this association with HPV a little strange, because HPV is a virus that affects the skin, and it is a stratified scab. So, I was in doubt.

Although we can understand that the work is an association and not a nexus of causality, we have to see this with a certain criticism. So, we really have to investigate well to find out how HPV can lead, because it is so associated with seminal alterations. And chlamydia trachomates, also classically, we know that it can lead to dimethicone occupation, to an obstructive condition, and also to a higher condition, which is not so frequent.

Although there is a high association of sorological detection of chlamydia trachomates in the right population. Even to demonstrate, it also depends on the place where it is done the statistics, if it is done in a place that has less socioeconomic, cultural and health conditions, it can even be more frequent than we see in other places. So, basically, that's it.

It is a fact that we see that the consideration, when doing anamnesis, and sometimes even associate a laboratory assessment, not for everyone, but we have to evaluate well in a consultation to detect a possible cause and that can also help in the treatment to obtain the improvement of the semen. That's basically it. Marcelo, did you raise your hand? Just to complement, it is obvious that this is an American job, they don't go through what we go through here, but to add the Zika virus, which has an effect on the germinative epithelium and is also present in the semen.

Yesterday or the day before yesterday, a norm was issued from Anvisa for dengue, although the dengue virus does not have an effective effect on the germinative epithelium, but it is present in the semen. And during COVID, we forgot, but COVID also had some studies showing the alteration of the germinative epithelium. So, just to complement, that in addition to these, there are the fashionable viruses.

I wanted to complete this. Go ahead, Mori. Just to remember that the work is from 2020, if I'm not mistaken, I think it was before COVID, isn't it? 2020, isn't it? I think it's 2020, right? Yes, it may have been.

2020 was the year of the pandemic, it may have come out, but there was no access, and Zika is not part of it. Marcelo, I thought it was important that you raised this, that these other more current viruses are really important. I wanted to add a little more about this.

Apart from chlamydia, which is not a virus, in fact, any virus can affect, and remember, to have a holistic view, any virus can affect. And there are mechanisms that are even unknown, but it can be by direct action, by direct attack on the testicle, and it can happen with dengue, with COVID, with Zika, there are several, any virus can. Remember, and also, the virus can give a fever, and we know very well how much this body temperature rise, and then, imagine a fever of 40 degrees, how much it can interfere, we know well what the effect of this is on the testicle, and even other mechanisms, such as the breakdown of the hematotesticular barrier, the formation of anti-spermatozoic antibodies, and several things that can.

So, it's nice to have a global idea, which is not just a direct attack. Ricardo, did you raise your hand? Yes, I wanted to take advantage of the hook, because one thing we have started to observe is that in several causes of male infertility, we observe the activation of innate immunity, which we call inflammation, which we saw in COVID, a lot of people talked about inflammation, the activation of interleukins, the birth of cytokines, but we observe this in male infertility, and today, one of the theories we have is that testicular factors, which we call DAMPS, D-A-M-P-S, act on the epididymis to activate the path of inflammation and recruit macrophages to the epididymis region, and this causes the macrophages to start phagocytating the spermatozoids that are in there, that's why we have a decrease in concentration, in viability, and this inflammatory activity also decreases immutability. Viruses can have an action like DAMPS, any viral infection that also activates the path of inflammation or an infectious path, that is, it can have a causal factor in the decrease in post-testicular concentration, which does not necessarily happen within the testicle.

So, this effect that we call Lumacrino, which is testicular factors acting on the epididymis, can also have a viral action. Very interesting, very well. Changing a little bit, Felipe, you've heard this theme recently, but I want to ask you what is the impact of the abusive use of exogenous testosterone in the fertile potential and how to handle it? Good evening, everyone.

Thank you, Renato, for the invitation. It's always a pleasure to be here with such a renowned bank. And I would say that of everything we've talked about here today, the most important thing is precisely this question you asked me, which is the use of testosterone.

I think that today testosterone, in my day-to-day, is linked to being the second main cause of infertility, and sometimes it's a contrasense, especially for the patient who is using it and for some doctors who don't really understand how it works, because testosterone is the main hormone for the production of sperm. Without testosterone, you don't have the production of sperm. So, how is it that the use of exogenous testosterone will cause infertility? Paradoxical.

But what happens is this, every time we use an exogenous testosterone or a derivative of it, like anabolic steroids, these drugs go to the hypothalamus' hypothesis level, make a negative feedback, which decreases both the GnRH secretion as well as the secretion of FSH and LH. And then, without LH, I don't have the production of intratesticular testosterone. And then we will rephrase that sentence I said at the beginning.

Testosterone is a sine qua non condition for the production of sperm. Intratesticular testosterone is a sine qua non condition for the production of sperm. And why is this important? Because the testosterone I apply, although it raises the seric levels of testosterone to normality or even above normality, this seric testosterone penetrates a little inside the testicle and, in fact, it is a little concentrated inside the testicle.

Testosterone, as it is produced directly from the testicle, binds to proteins called androgenic binding proteins, ABP, and the concentrations are 100 to 1,000 times higher than seric. So, in fact, for you to induce spermatogenesis from testosterone, you have to put testosterone at levels 100 to 1,000 times higher than those considered normal at the seric level, which is impossible without killing the patient. So, it is extremely important, a doctor who deals with patients who have testosterone deficiency and infertility, to understand this.

And how do we treat it? Then it's even more complicated. Why? Because most of these patients, especially patients who are using it for performance, they end up with addiction behavior even to medication, because they are usually placed at super physiological levels. But there is no other way.

You need to take the testosterone, or at least take it slowly, and at the same time, you give medication with two objectives. One, reactivate the hypothalamic-hypophysiological axis, which is probably being suppressed, and the most well-known medications here are the selective modulators of the dextrose receptors, the SERMs, but they take a while to act, they are not so fast. Or the other way is to stimulate the testicle directly using gonadotrophins.

And then you can use as options the HCG, which is a molecule similar to LH, which will induce the production of testosterone in the testicle, and you can also associate it with FSH, which will stimulate the sperm. So you can do a combined or separate approach, and today we have even shown that you can also keep the testosterone and use these medications as a co-adjuvant, although I do not agree much with this line of action. But it is very important that you talk to the patient to understand why you need to do this, what caused the infertility, which you may already feel better, and explain that it is a time it can take, so the motion work can take up to 1 to 2 years to return to normal, and explain that up to almost 25% of patients with aspermia will continue with aspermia or lower levels of spermatozoa than they had at the base.

So it is not something that is totally reversible, the motion work that we need to be very careful with. That's right, Felipe, I thank you, because you ended up summarizing in a few minutes, and it is a very important subject, as you said, because the use of testosterone is very high, and it is growing a lot, and people need to know, those who are listening, are very interested in knowing how it acts, and how it recovers, as far as possible, what we have as a weapon to be able to recover this sperm for those who want to have a child. Ricardo, did you raise your hand? I was listening to Felipe's very didactic explanation, and I had a doubt, because here in the United States it is a fever to do TRT, Testosterone Replacement Therapy, and every man at 40 years old thinks he is tired, and that the best solution is to take testosterone.

And one of the things I see a lot here is enclomiphene. And I wanted to know from you, because the idea of en​​clomiphene is a little different from the idea of ​​an exogenous testosterone. Some patients take Clomid, Clomiphene, to go to the sperm, with the idea of ​​improving sperm.

Is there anything about enclomiphene, and the abuse of enclomiphene? Felipe? We don't have enclomiphene here in Brazil, but we have the abuse of enclomiphene, without a doubt. So much so that if you go to the pharmacy to buy enclomiphene, today you have difficulty. But the main reason, I don't even think it is used primarily.

Because it is used to do what they call post-cycle therapy. This is very common. So it is standard for people who use testosterone, or anabolic steroid, in this degree of super physiological, to improve performance, to use it for cycles.

So you use it, stop for a while, then buy Clomiphene, take it. Both Clomiphene and Anastazol and Tamoxifen. Enclomiphene, because Clomiphene is a mixture of two molecules, Zuclomiphene and Enclomiphene.

It's a 3 to 1 mixture. 3 of Enclomiphene, 2 of Zuclomiphene. And Enclomiphene is what gives the good effects we want.

The antagonism to estradiol. Zuclomiphene is bad. It is what gives the opposite effect.

It is an estrogenic agonist. Only it is weak, but it accumulates over time. So there are wrong studies, that when you spend a lot of time with the wrong Clomiphene, you have an accumulation of Zuclomiphene, and the effect changes.

Instead of having the antagonistic effect, you start to have the agonistic effect. That's what motivated the production of Enclomiphene. But here we have an abuse.

I don't think it's an abuse only with Clomiphene. I think it's precisely in this use process. Estradiol makes a cycle.

It makes use of Clomiphene to unlock the waste. Then it is used again. It goes back and forth.

Very well. I'm going to change the subject a little bit now. Now it's a little heavier.

Let's talk about cancer. But I wanted to ask Mori. Mori, we have a classic association, which is a trinomial.

Cryptorchidie, infertility and cancer of the germinating lineage of the testicle. So what is this association, Mori? Please. And also, if you can complete, talking about cancer, the risk of cancer detection in a man who is investigating infertility and other cancers associated with infertility.

Mori, I think you are without ... Open the microphone. That's it. Let's go.

The Cryptorchidie Association and testicle cancer is more known. It is also classic. And this situation is only those testicles that do not go down.

They stop along the way and go down. From the kidney to the inguinal canal. The higher, the more poorly formed, the greater the probability of testicle cancer.

This situation has to be well identified so as not to be confused with testicle retraction and other testicular ectopias, which are other causes that should not be associated with testicle cancer. Once we find this ... The reasoning is as follows. In fact, it is a poorly formed testicle that leads to infertility and has a higher risk of cancer.

And you treat this undescended testicle by placing it in a lower position, easily detectable, it will remove the deleterious effect of the intra-abdominal temperature, which would be a complete effect, completing the primary problem of the testicle and making the situation worse. And it would also make the testicle more accessible to be examined for cancer identification. This is very clear, so far these cases too.

Other situations are patients who have a more serious alteration, such as severe aspermia, and also have a higher association of testicle cancer. So, it turns out that we should actively investigate testicle cancer in these patients. In addition to a good physical exam, sometimes even image exams, to feel safer.

So, this is the relationship between testicle cancer and Cryptorchidie. Other types of cancer, as it was already highlighted in the presentation, testicle cancer, this association is not very clear. This has not been confirmed, and as this has always been discussed, we need better studies so that we can better verify this risk.

Very good. Basically, that's it, isn't it, Renato? That's it. I really like these numbers, because this was my doctorate, and I published it in Fertility, and this association is very intricate.

A man with Cryptorchidie has 25 to 40 times more chance of developing cancer than a man who was born with a topical testicle. A man with cancer has an 11% chance of being born with a testicle out of the bag, regardless of having been, for example, on one side and may have cancer on the other. So, these numbers are very well imbricated.

And also, the other one, which even draws a lot of attention, we can, throughout a man, in infertility research, he has a chance of up to 5% of detecting some cancer during the infertility research. So, see how important it is to pay attention to all this, a good history, a good physical exam, subsidiary exams when necessary to detect all this, the importance of this association, as I told you. I will now take advantage of chat, thank you, chat, Chat Albuquerque left the following question.

I would like to know if there are recommendations or evidence about the effects of the use of ozempic and monjaro in male infertility, especially in patients with infertility diagnosis. Does anyone want to answer about it? Look, Renato, what we hear in the congresses is that there is a need for studies, but there was a study that came out, maybe last year, in which a cohort of patients lost weight, so they did an intervention for weight loss. These patients had an increase in sperm concentration, and then it was maintained after weight loss with physical exercise and with semaglutide.

So, I think they used semaglutide in the intervention phase and maintained it with exercise. They maintained a high sperm concentration. This is not an increase in fertility, it is an increase in concentration, but it is an exception.

I can say that there are several ongoing studies. Since this is very recent, we will have answers soon. Marcelo raised his hand.

Do you want to talk, Marcelo? Just to complement, the improvement of the seminal profile has to do with the improvement of metabolic syndrome due to weight loss. So you have a better metabolic environment and consequently a better production. But there are very few studies published about it.

And if we look at that other medication, there is even less. Mateus, let's talk about stress. What is the impact of stress on man's fertile potential? The importance of mental health.

I think the article brings it well. We know about this double-handed way. The question of stress brings hormonal changes, increased cortisol, some hormones that can impact the hypothalamus-hypopsy-gonadal axis.

We know that it is not related specifically to stress, but in association. Sleep quality is an important point. There are many articles that show that poor sleep quality is also associated with loss of fertile potential.

We know that sleep and stress end up walking together. The article brings an interesting study from students that I found very cool. We know that there are moments of improvement and worsening of stress.

This was reflected later in the spermograms. So I think there is this correlation, this seminal psychosomatic. We can evaluate both in this psychological issue, but we know that all this psychological issue will lead to organic changes and that it may be correlated with other problems that will bring loss of male fertility too.

Very good. Maria Eugênia, thank you very much for the question. I will get to this question that I will follow a little further and we will return to answer your question in a clinical case that she brought.

Ricardo, I'm going to ask a slightly open question. I want your opinion. The question is as follows.

Who was born first, Ricardo? The egg or the hen? I think you are a good person to answer this. We know that chronic diseases lead to infertility. Infertility, as you have already answered and the article says, is the biomarker of man's health.

We are paying a price, which is infertility, for the lifestyles we choose. But these lifestyles also promote diseases. How do you see this gear, Ricardo? I think this is the central question of today.

And when I saw this question, I was afraid that you would ask it to me because it is difficult to summarize an answer to it so quickly. But look, things are interconnected. We were talking now, Mori was talking about critorchidia and cancer, and we know that endocrine disruptors, which is what the male fetus receives during the development of the endocrine, leads to the alteration of the function of the tubercle, increases the predisposition of Cryptorchidie.

When we see these epidemiological studies, in general, they observe the effects of smoking, we know that if you stop smoking, the concentration increases, so the interventions work. The alterations that we can promote as improvements, we believe they stay. If the concentration improvement is sufficient, I don't think we will have much time to talk about DNA fragmentation and other alterations here.

But I think this is the point I said at the beginning, it is a third factor that is a bit difficult to observe, that infertility is part of a set of an unknown syndrome, in which there is a change in global health, infertility is one of these symptoms, but it is just one of these symptoms. I just wanted to make a brief comment about stress, which was just mentioned, if I could, just for a minute. At the Andrology Congress two months ago, there was a presentation about sexual function within the Andrology Congress, because it is not just reproduction, but also sexual function.

The presenter, Helen Birney, who I was just talking to Felipe, talked about the prevalence of erection dysfunctions in patients with infertility, and the erectile dysfunction, which is completely psychological, but also leads to infertility, because it leads to ejaculation and erection dysfunctions. I also remember, Renato, and this is a little anecdotal, maybe you can comment on the patients who were going to get a sample, and on the day of the procedure they got a sample and had aspermia, and we asked them to get a second sample, relax, have a coffee, eat a cheese bread, come back and get it. And then there was sometimes a surprising amount of sperm in the sample.

So I always wonder about the real effect of stress even in the genitourinary tract, for ejaculation. This is well considered, and even articles showing that it is even different during masturbation, during the collection, for the in vitro procedure, for example, the use of audiovisual or without audiovisual resources. Even the result of the collection can be different.

How important is stimulation, and of course, the lack of stimulation and anxiety, how it can harm the quality of the seminal. Without a doubt. That's another point.

Marcelo, what factors of aggravated fertility did you miss in the article? I think the article missed some things. It was deepened in some, but others were missing. What did you miss? I missed some things.

For example, in terms of genetics, which will surely be what we will develop more in the next decades. It is true that I work in 2020, but there was already a publication at that time, about the new genes discovered and directly related to several genotypes related to several phenotypes within infertility. azoospermia, oligospermia and so on.

There is much more, which is more current, but the GEMINI group has already described more than 104 genes directly related to the changes in the spermatogenesis. That was a part that I missed. The second part that I missed was in relation to pollution.

Ricardo just said that infertility has a lot to do with the environment that surrounds us. Phytolactate is a very common thing, it is in everything we use. The lead complexes, also in some very important regions.

And a product that is used in the sun, called benzephenone, also very present. I remember that a few years ago I gave a class about the decline of the seminal quality, and I went to the veterinary to look for examples, and if you confine the ox and change the feeding of the ox, the seminal quality of the ox changes. Our confinement area cannot be changed for now.

Maybe if we go to Mars, that WB40, maybe we can get a better seminal analysis. And it has a lot to do with what Ricardo mentioned about the Tostini syndrome. It comes from being too fresh.

In addition to this, and already linked to this, we had the opportunity to see the lecture of Pilsner last year, if I'm not mistaken, at the Paulist School. He has a very interesting work in which he quantifies and locates the genus ventilation sites. This also changes the perspective.

I think there are previous works that could have been mentioned in this regard. Another thing that I missed was in relation to performance sports. Just like the use of testosterone, just like a series of fashion things, we are full of mega athletes running on weekends, right Renato? Running on weekends, staying within the limit is cool, but performance sports are as bad as sedentarism.

I have a niche of patients that comes from a very famous coach from Ironman, and he sends me patients sometimes with asperity. Then you find absolutely nothing, except physical stress. And this is because at least the research says that there is action in the gonadal hypothalamus axis without being related to the use of steroid anabolic drugs.

So, what else? I think I had noted more or less this. In relation to obesity, I miss some comments in relation to the diagnosis criteria of obesity, when you get work to do peer review, it's a mess, because there are people who use bioimpedance, there are people who use circulation, abdominal circumference, and each method has its values and peculiarities, so this must be taken into consideration as well. But, a filigree title really.

A lot. I'm going to answer a question now, Ricardo, this one is very interesting for you. Juliana is asking how the group evaluates the question of seminal microbiota in the fertility and infertility framework.

Thank you, Juliana, for the question. We have talked a lot about this, if it is more interesting to check the microbiome intestinal and the male fertility, if there is a specific seminal microbiome, and if we observe the seminal microbiome, if it is really a reflex of the testicular and seminal microbiome, or if it is a reflex more than what exists in the urethra and in the prostate. It is very challenging to think and measure a seminal microbiome, but I think it is quite interesting to try to do this type of study.

I will end this here, and I want to make one last question and take advantage of it. I have the following idea. We have seen a change since 1992, the emergence of ICSI, and how it impacted in assisted reproduction treatments, and how the male began to be seen as a spermatozoid.

And then, having a spermatozoid, let's do in vitro, and you solve the problem, but don't treat it. Fortunately, we are in another moment now, in which we are valuing the health of men. My question is this.

Why is it important to improve the fertile potential of men in this ICSI era, in which, supposedly, a viable spermatozoid is enough, or make a sperm selection in the best possible way, even when your partner is older or has a low ovarian reserve? And then, adding to the question that was asked by Maria Eugenia, which is a case of a couple who have two children of previous relationships. He's been using testosterone with implants for two years, just renewed the last implant, yes, obviously, it's azoospermic, and the wife is 40 years old, FIV indication. What do we do? Wait for the implant to finish, start the recovery strategy, freeze the woman's egg as soon as possible.

What do you answer? I would open there, Felipe, Marcelo, what do you suggest? Look, here is the case that you have to start freezing the egg, and immediately start gonadotropin, HCG and FSH. The implant will stay working for about 6 months, so it will be very difficult to unlock this hypothesis. How long has this hypothesis been unblocked? We don't have time to wait.

So, start FSH and HCG, and be careful with HCG, because it will have its normal or high testosterone. If you fill your hand with HCG, you will take this testosterone to the hospital, but you have to give a good dose to induce testosterone into the testicular, and already come back with FSH in parallel, because there is no time to lose. So, you have to start everything at the same time, and freeze the egg, and hope that it will produce testosterone again soon, which may or may not be possible.

Excellent answer. I would like to add, yes, it is always worth it. We need to evaluate the couple, even a woman with an advanced age, a woman with a low reserve.

The second article that Mateus presented shows this, it is important. The egg has its potential and to a certain extent, it has its ability to improve the defects of the sperm to a certain extent. So, we need to improve, first of all, the health of the man.

What we can do to improve this man is fundamental. And in parallel, taking care of her, you will freeze the egg, the options have to be discussed, shared, but it is very important what you can do to improve this potential. We have to improve his health and be able to, as soon as possible, improve the embryonic development, even if they go to in vitro later, improve the embryonic development, reduce abortion and think about the progeny, how much we can improve and how much this can impact the progeny, which we have not yet been able to talk much about.

Ricardo, did you raise your hand? I will quickly answer your first question about why improve a man, but very briefly. If a man has varicose veins and has a microcirurgical varicose lectomy under the inguinal, it increases almost 3.5 times the chance of getting pregnant naturally. If a man has varicose veins and has a varicocelectomy to be done in vitro, it increases almost 80% the chance of getting pregnant.

It increases almost 80% the chance of finding esophagitis in the testicles of persistently non-obstructive asopermic men. High DNA fragmentation has experimental models demonstrating the increase in the occurrence of various cancers in the progeny in F1 in rats. So we have more than enough evidence of the importance of doing this intervention.

And I think there is evidence. What we need is to summarize them in a way that people can understand better. Palermo made a huge contribution that gets in the way of our side, but the contribution is to allow men with severe oligospermia to have children.

But at the same time, we have a commitment to show the impact of reducing the complexity of the treatment and maybe there is an increase in the occurrence of malformations. So if we can simplify, it is better. And also increase the chances of success.

Thank you very much for your compliment. Moacir also completed the example of correcting varicocele and better results. We are finishing.

I would like each of you to have 20 seconds to give a final message. Starting with Matheus. I think the question that has to be weighed is that men improve from day to night, both for the betterment of the semen and for the betterment of health situations.

It is a long-term issue, so it is very important that if you want to be a father, already think about this and this health planning in general to be able to improve. Because in the future, with a 40-year-old wife, it will be a race against time. Ricardo? I think what I just said kind of sums up my thinking.

I would say that maybe men never get better. These are clinical interventions that we can do that can bring improvements to the fertility of men. I think it is worth bringing this knowledge to people.

Marcelo? What Ricardo said is totally in line with what I think. Everything I can do when a patient comes to my office is to maximize the chance of his penis if I have the chance to do it. If I don't do it, I am forgetting how to treat the patient and I am just looking at the sperm.

I just hope we look at men again and forget a little bit about sperm. Filipe? There is no miracle. We need to talk a lot about lifestyle change.

We need to educate our patients to be patient. Mori? I think this is a lesson that goes back to the past. We will have to be doctors, talk to patients, ask for the background, ask about the whole body, not just the urinary genital part.

I think this is well reinforced here. Well, I want to say that I would stay here for more hours. This subject is rich.

We can talk about a lot of things. I would like to thank everyone who is online who participated in the discussion. We are available to discuss more times.

To the panel, to everyone, we are looking for people from several regions, including North America. I thank everyone. I thank Pietro Bortoletto who, along with me, coordinates and coordinated the other sessions as well.

Natalie, I want to thank you. Thank you all who, backstage, helped us. Thank you a lot.

I want to thank you very much. It was very good and see you next time. Thank you very much and good night to everyone.

Boa noite a todos, eu sou Renato Fraietta e quero dizer que estou muito satisfeito, feliz por poder coordenar este terceiro Clube de Revistas em português. Já é a nossa terceira oportunidade. As discussões são sempre muito interessantes e posso contar com várias pessoas que poderão discutir.

Gostaria de agradecer antecipadamente, temos a participação de toda a América e agradeço a presença de todos. Também quero agradecer a presença de todos que estão nos ouvindo em português, que estão participando. Vocês podem enviar perguntas pelo chat e, claro, durante o debate, poderemos respondê-las.

Apresentarei as pessoas que estão aqui para discutir estes dois artigos. Primeiramente, gostaria de apresentar o Dr. Matheus Ferreira Groner, urologista, especialista em reprodução humana e doutor em ciências pela UNIFESP-EPM, médico assistente e preceptor da residência em reprodução assistida da UNIFESP-EPM e membro da Comissão de Andrologia da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana. Matheus fará uma apresentação em breve para que possamos discutir mais sobre o assunto.

Agradeço ao Dr. Ricardo Pimenta Bertolla, professor associado do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Wayne State University, em Detroit. Ao Marcelo Vieira, responsável pelo diagnóstico e tratamento do fator masculino do Projeto Beta e andrologista do Projeto Alfa. Ao Dr. Filipe Tenório, que foi fellow em fertilidade masculina na Weill Cornell Medicine, nos Estados Unidos.

Mestre e doutor em cirurgia pela Universidade Federal de Pernambuco. Supervisor da Residência Médica em Urologia do IMIP em Pernambuco. Agradeço também ao Dr. Marcos Mitsuyoshi Mori, doutor em medicina e mestre em urologia pela Faculdade de Urologia da Universidade Federal de São Paulo.

Título de especialista pela Sociedade Brasileira de Urologia e urologista do Centro Eva da Mulher, em Salvador, Bahia. Agradeço a presença de todos. Peço ao Matheus para compartilhar a tela.

Matheus, por favor, peço que apresente os artigos em cerca de 10 minutos para que possamos ter uma discussão após a apresentação. Perfeito. Todos estão me ouvindo? Conseguem ver bem a minha tela? Sim.

Obrigado. O primeiro artigo que vamos discutir é aquele que fala um pouco sobre essa relação bidirecional entre a infertilidade masculina e a saúde masculina em geral. Sabemos que 15% dos casais encontrarão infertilidade em seu caminho para tentar engravidar.

Em 30% a 50% dos casos, haverá um fator masculino envolvido neste casal infértil, o que nos leva a ter pelo menos 7% da população masculina que pode estar envolvida em um quadro de infertilidade masculina. A avaliação desses homens é uma janela de oportunidade. Geralmente são homens entre 25 e 45 anos, que não têm acompanhamento crônico e, culturalmente, não procuram um médico.

É importante usar esta janela para avaliar mudanças no estilo de vida, o manejo de doenças crônicas, muitas vezes silenciosas, e introduzir medidas de prevenção e promoção da saúde. O artigo começa mencionando algumas influências sistêmicas da infertilidade masculina. É importante tentar trazer essa bidirecionalidade, tanto de causa quanto de efeito.

Isso trará principalmente problemas genéticos, infecciosos, obesidade, estresse e medicamentos. Quando ele fala sobre genética, ele diz que até 10% do genoma masculino está envolvido na reprodução. É importante dizer que existem outros sistemas.

Dez por cento desse genoma não são exclusivos da reprodução. Essas alterações genômicas também estarão associadas a potenciais alterações em outros sistemas. Ele começa falando sobre os polimorfismos dos genes MMR, que são genes que reparam defeitos no DNA.

Eles têm forte associação com o quadro de oligossacarídeos graves e aspermia. Eles têm associação com síndromes importantes, como a síndrome de Lynch, mas que não são investigadas rotineiramente. Isso traz à tona muitas coisas que ainda não sabemos e que podem estar interferindo, do ponto de vista genético, nessa bidirecionalidade.

Isso trará alguns outros pontos, como a ausência de diferenças congênitas bilaterais, o que levará esses homens a um diagnóstico de osteoporose obstrutiva. Ela está associada à mutação CFTR, que temos bastante na prática clínica. A associação com fibrose cística, às vezes, leva à necessidade de biópsia embrionária.

É importante ressaltar que também existe uma mutação no gene CFTR em alguns homens com osteoporose. Seria necessário, então, ampliar essa investigação? Essa é a questão dentro da bidirecionalidade. A micólise do cromossomo Y, que pode ser encontrada em até 4% a 17% dos homens inférteis, especialmente em pacientes com oligonucleotídeos graves, inferiores a 0,5 ou 1 milhão por ml, tem possível associação com outras doenças, como doenças neuropsiquiátricas ou atraso no desenvolvimento neuropsicomotor.

A síndrome de Klinefelter, 47XXY, é a causa cromossômica mais comum de infertilidade masculina. 11 a 15% dos osteopatas não obstrutivos a apresentam. Além disso, o Klinefelter também apresenta maior risco cardiovascular, risco de câncer hematológico e câncer de mama.

É importante ampliar esses diagnósticos genéticos, para que o problema não se limite à infertilidade masculina, mas que existam outras repercussões sistêmicas às quais o urologista deve estar atento. Pensando em causas infecciosas, as infecções têm diversas formas de causar a perda do potencial fértil. Seja uma lesão direta no tecido testicular, seja uma inflamação local que leva à perda do potencial, vasculite ou até mesmo um disruptor endoplasmático.

Várias infecções podem estar associadas, como por exemplo algumas ISPs. O HPV, que é uma das infecções mais comuns em nosso meio, já afeta 16% dos homens inférteis, e isso é muito mais do que na população em geral. Há um impacto direto na produção seminal e na fragmentação do DNA.

Homens com esse DNA de HPV apresentam sintomas piores na inseminação intrauterina. A clamídia também apresenta muito mais anticorpos positivos em homens inférteis do que em homens inférteis, mas ainda tem implicações clínicas incertas. O HIV também está relacionado a alterações seminais, mesmo fora da síndrome da imunodeficiência.

E, obviamente, dentro de uma síndrome de imunodeficiência, temos disfunções testiculares e emfagonadismo que podem piorar ainda mais a situação. Já sabemos que orquídeas pós-gestacionais são uma das principais causas de infertilidade masculina, causando disfunções testiculares. E em algumas infecções crônicas, pacientes com anticorpos positivos para algumas dessas infecções crônicas geralmente apresentam sêmen pior do que aqueles sem esses anticorpos.

Ainda não sabemos a causa, mas sabemos que pacientes com infecções crônicas apresentam pior produção seminal do que aqueles que não têm. Falando um pouco sobre obesidade, sabemos que ela está intimamente relacionada à pior produção seminal. A cada 5 pontos do MC, há uma perda de espermatozoides totais, de volume seminal.

Há um risco maior de oligospermas e azoospermas na população obesa do que na população atrófica. Quando falamos de estresse psicológico, ele tem um efeito direto no sistema imunológico, no sistema nervoso e no eixo hipotálamo-hipóxico-gonadal. Alguns estudos mostram que há uma queda significativa na concentração de espermatozoides em homens com trabalho estressante.

Houve alguns estudos que acompanharam estudantes com análise seminal e houve uma piora em momentos de maior estresse durante a graduação. E alguns estudos que trazem os níveis de estresse por meio de questionários e a qualidade seminal, trazendo uma correlação. Quanto maior o nível de estresse no trabalho, menor a qualidade seminal desses homens.

O que já sabemos é que a quimioterapia tem um efeito gonadotóxico. Mas existem outros medicamentos que usamos por diversos motivos, e nem todos são testados quanto ao potencial fértil. Portanto, não sabemos ao certo qual medicamento pode causar um problema maior.

A hipótese é que, se a medicação puder atuar no eixo hipotálamo-hipóxico-gonadal, ela pode ter o efeito de piorar o potencial fértil. Em urologia, podemos falar dos inibidores da 5-alfa-redutase. Eles afetam negativamente alguns pacientes, mas também de forma reversível.

Portanto, se você estiver diante de um homem com infertilidade, é importante interromper o uso deste medicamento para tentar retornar ao seu potencial anterior. Os inibidores alfa-drenérgicos estão associados à disfunção ejaculatória. Em 90% dos homens que o utilizam, o volume ejaculatório diminui.

Em 35% dos casos, pode até levar à anejaculação. O uso de testosterona é bem conhecido pelo impacto negativo na fertilidade. Mesmo assim, 25% dos urologistas ainda usam testosterona como tratamento para infertilidade.

Nos últimos anos, houve um aumento progressivo no uso de testosterona por diversos motivos, incluindo a estética. E a recuperação dos espermatozoides após a interrupção do uso não é garantida. Após 12 meses de interrupção e com tratamentos adicionais, 70% dos homens conseguiram recuperar seus espermatozoides em um dos estudos demonstrados.

Eles reconsideraram a recuperação, um total de pelo menos mais de 5 milhões. Quanto maior o período de uso e a idade do paciente, pior o prognóstico dessa taxa de recuperação. Se o paciente tiver espermatozoides, apenas 64% conseguirão se recuperar neste estudo.

Se for críptico, até pouco mais de 90% conseguirão se recuperar. Em antidepressivos, temos evidências limitadas do impacto negativo nos parâmetros seminais, possivelmente devido a alterações no próprio eixo hipotálamo. Este estudo demonstrou um aumento na taxa de fragmentação do DNA espermático em usuários de paroxetina em pelo menos 5 semanas.

Um aumento expressivo na fragmentação do DNA nesses pacientes. A cannabis ainda apresenta evidências conflitantes. Em geral, o Colégio Americano de Obstetras desaconselha seu uso.

Os opioides têm um efeito direto no eixo hipotálamo-hipófise ...

Para o câncer de próstata, os resultados ainda são um pouco conflitantes e estudos mais aprofundados são necessários para compreender a relação de outros tipos de câncer com a infertilidade masculina. Há um aumento de doenças crônicas em homens inférteis. O diagnóstico de infertilidade deve servir de alerta para a saúde global e para a pesquisa dessas doenças, que muitas vezes são silenciosas.

O homem infértil tem 1,4 vez mais chances de desenvolver doenças cardiovasculares, 1,8 vez mais risco de desenvolver diabetes tipo 2 no futuro e 15% dos pacientes inférteis descobrem diabetes tipo 2 durante a pesquisa. É um número bastante expressivo de uma doença com grande impacto na saúde. A mortalidade geral desses pacientes inférteis é maior do que a da população não fértil e está associada à piora do sêmen; no caso dos espermatozoides, é ainda maior.

Obviamente, temos algumas questões confusas, pois homens inférteis também são mais tabagistas, obesos e fetichistas, mas há uma necessidade maior de diretrizes a esse respeito. Como conclusão deste primeiro artigo, é importante trazer uma avaliação abrangente e multidisciplinar para melhorar a saúde reprodutiva geral deste homem. A saúde geral é fundamental para uma gênese espermática bem-sucedida, portanto, é um sinal de que as coisas podem não estar tão boas.

A infertilidade, portanto, pode ser um indicador da saúde atual, incluindo a saúde futura desses homens. Tentando trazer um pouco de discussão, também trouxemos este artigo, que abordará como fatores femininos podem tentar melhorar ou interagir nessa questão da fragmentação do DNA espermático. Sabemos que a fragmentação do DNA está associada a diversos defeitos graves na gestação natural, bem como a defeitos em técnicas de reprodução assistida.

Ainda é discutível na literatura qual a melhor forma de avaliar essa fragmentação do DNA, sendo ela positiva, qual o melhor tratamento clínico, abstinência curta, realizar varicoselectomia em pacientes com varizes, utilizar diferentes métodos de seleção, portanto, temos uma ampla gama de tratamentos possíveis. Mas é importante ressaltar que o ovócito pode ter alguns mecanismos que auxiliam nesse processo quando um espermatozoide chega com alta taxa de fragmentação para fertilizá-lo. Os ovócitos M2 têm grande capacidade de reparar seu próprio DNA.

Existem algumas dificuldades éticas para que possamos analisar isso melhor por meio de estudos, mas existem várias identificações de proteínas responsáveis ​​por esse processo. Os espermatozoides, durante a compactação do DNA, passam a ter uma capacidade de reparo limitada, tornando-se vulneráveis ​​à fragmentação do DNA. Esse espermatozoide com DNA fragmentado mantém a capacidade de fertilização, então ele será capaz de fertilizar o óvulo, e a capacidade de fertilização está muito mais associada a alterações na membrana do que necessariamente à fragmentação do DNA.

Após a fertilização, as proteínas do ovócito são responsáveis ​​por melhorar esse reparo, pelo menos até um embrião com 4 a 6 células-tronco. Nesse cenário, ovócitos de pior qualidade podem não ser capazes de realizar esse reparo de forma adequada. Estudos com ovócitos doados podem nos ajudar a entender se o ovócitos desempenha um papel importante em pacientes com alta fragmentação de DNA.

Existem alguns estudos que foram levantados, principalmente com ou sem o uso de óvulos de doadoras. Este estudo de Esbert analisou 178 casais entre pacientes que usaram seus próprios óvulos e pacientes que usaram óvulos de doadoras, e não encontrou grandes diferenças no uso de óvulos em pacientes com alta fragmentação de DNA, nas quais a mulher usou seu próprio óvulo ou o óvulo de uma doadora. Mas o estudo não avaliou os nascidos vivos, que é o último ponto que sempre queremos saber, e havia pouca informação sobre as doadoras, apenas mostrou que eram doadoras com menos de 35 anos.

Outro estudo, esse do Hervas, avaliou retrospectivamente 1.900 ovócitos e não encontrou diferença, mas aqui não houve grupo de ovócitos, foram todas as pacientes que receberam ovócitos doados e as dividiram em grandes grupos, aquelas que tinham alta fragmentação de DNA ou não. Ele avaliou a fragmentação de DNA no semi-coletado do dia anterior, então não foi o mesmo semi-coletado usado no X, o que pode ser um viés, mas apesar disso, mostrou que em pacientes com alta ou baixa fragmentação de DNA, os ovócitos doados foram capazes de trazer os mesmos ovócitos, trazendo para nós essa ideia de que os ovócitos doados podem ser um fator de proteção. Quando vamos falar de idade, de ovócitos com idade mais avançada, tem dois estudos interessantes que o artigo traz, esse estudo do Agarwal viu 392 casais de forma retrospectiva e teve alguns grupos, um grupo de baixa e alta fragmentação de DNA e um grupo de bom e mau prognóstico da mulher, de acordo com a idade e antimalárico.

Portanto, em grupos com baixa fragmentação de DNA, se a mulher tinha bom ou mau prognóstico, não havia diferença nos ovócitos. Já em pacientes com altas taxas de fragmentação de DNA, as pacientes com mau prognóstico tiveram gestações e partos clínicos muito mais baixos do que as pacientes com bom prognóstico. Se pensarmos em outro estudo, este estudo de 7, havia 540 casais que avaliaram mulheres com mais de 40 anos.

E nas mulheres que receberam estromatózoítos altamente fragmentados, houve menor taxa de blastulação, melhor taxa de gravidez clínica, maior taxa de aborto neste caso, e não houve diferença nos oócitos se estes foram utilizados em menos de 40 anos. Há muitas controvérsias e dificuldades metodológicas nessas análises. É muito difícil para nós controlar as outras variáveis ​​do FIV/ICSI que podem estar interferindo nesses oócitos.

As diferentes metodologias utilizadas para avaliar a fragmentação, os diferentes momentos avaliados, alguns estudos utilizaram o próprio sêmen do dia, outros em outro momento, o que pode trazer alguns vieses. Mas, em geral, o artigo traz que ovócitos de melhor qualidade têm maior capacidade de reparar o DNA, os mecanismos ainda são incertos e que estudos mais aprofundados são necessários para avaliar a implicação clínica. Até certo ponto, podemos até mesmo orientar a necessidade de um ovócitos, independentemente de sua presença, em um casal com altas taxas de fragmentação de DNA associadas a um prognóstico feminino ruim.

Então, tentei resumir o que os artigos trouxeram para iniciarmos nossa discussão. Muito bem, Matheus. Muito obrigado pela apresentação.

Então, vamos começar a discussão. Vou começar com você, Matheus, para nos aquecer e começar de forma mais leve. Primeiro, uma pergunta epidemiológica.

Então, falando em epidemiologia, quanto cada cônjuge contribui para os fatores de infertilidade? Peço que você fale sobre a prevalência, você já falou sobre isso no artigo, da prevalência de infertilidade masculina em casais inférteis e na população masculina em geral. O artigo já trouxe um pouco disso, mas sabemos que, pelo menos em um casal infértil, 30% pode ser exclusivamente fator feminino, 30% exclusivamente fator masculino e, nos outros 30%, um fator misto, ou seja, o fator masculino também estará envolvido. É por isso que chegamos a essa margem de 30%, 50% das vezes que o casal infértil comparece ao consultório, haverá algum fator masculino associado ao quadro.

Isso é importante porque, muitas vezes, esses casais não procuram ou não são encaminhados a um andrologista que possa melhorar esse potencial de infertilidade masculina que estará envolvido. Por isso, peço que isso seja feito em até metade dos casos. Esta é uma mensagem importante que quero deixar clara.

Ninguém é mais, entre aspas, culpado do que ninguém. A participação de cada cônjuge é a mesma. É uma democracia.

Cada cônjuge contribui com metade dos fatores de infertilidade. E, indo um pouco mais além, quero ouvir a sua opinião. Como você vê a infertilidade como um biomarcador da saúde masculina, Marcelo? Boa noite, Renato.

Boa noite aos demais debatedores aqui presentes. Boa noite aos que estão assistindo. Esta é uma questão que vem gradualmente ganhando importância.

Se voltarmos ao final dos anos 90, quando comecei a trabalhar com infertilidade, dávamos muito pouca importância à saúde global masculina como causa de infertilidade, como um fator masculino. E não hoje. A aparência do homem vai muito além do que tínhamos há 20, 20 e alguns anos.

E vamos além dessa pesquisa global e específica. Começamos a focar em aspectos da saúde e da vida, desde hábitos até alimentação. Na minha opinião, isso é muito importante.

Continuando com a mesma pergunta, também gostaria da opinião do Ricardo. Quero um aspecto um pouco mais molecular. Como você vê a questão da infertilidade como biomarcador da saúde masculina? Boa noite a todos.

Antes de mais nada, obrigado pelo convite para participar. Este é um ponto em que tenho refletido muito. É difícil saber qual é a origem.

Qual é a origem do problema? Se a origem do problema é a infertilidade, se a origem do problema é a doença, ou se a origem do problema é um terceiro fator que acaba influenciando ambos. Mas acho que temos uma boa oportunidade de pegar o homem e levá-lo a uma investigação clínica. E perdemos essa oportunidade.

Há um artigo de Heisenberg que mostra que em 26% dos casais inférteis, o homem nem sequer é investigado. Estamos perdendo a chance de analisar esses fatores que unem uma coisa à outra. Temos um trabalho experimental que fizemos com hipertensão em ratos, por exemplo, no qual conseguimos demonstrar uma associação causal entre doença hipertensiva espontânea em ratos e infertilidade.

Várias alterações seminais, fragmentação do DNA, alteração da atividade mitocondrial. Isso é apenas para citar um dos exemplos. Acho que ainda precisamos estabelecer algumas causalidades.

Temos esses dados epidemiológicos. Mas sem as causalidades, perderemos informações com o tempo. Muito bem.

Mori, como os vírus podem afetar a fertilidade masculina? E aí, você está me ouvindo bem? Sim. Boa noite a todos. Obrigada pelo convite.

Pelo que vimos no artigo, alguns casos são bem claros, como o da cachumba, que é um evento mais clássico. Existe há muito tempo. Sabemos que é possível, mas nem sempre é decisivo, mas sempre há uma grande possibilidade, principalmente se ocorrer na pré-puberdade, ou melhor, na pós-puberdade, a fase mais adulta.

Em princípio, as crianças seriam mais resistentes a essa possibilidade. O HIV, por razões óbvias, como afeta todo o corpo, especialmente em uma situação onde existe um sistema imunológico adquirido, que é a SIDA, é bastante óbvio que pode afetar os testículos. Há vários relatos na literatura, vários trabalhos que demonstram isso bem.

Portanto, pode afetar tanto a produção dos testículos quanto a produção hormonal. Bem, achei essa associação com o HPV um pouco estranha, porque o HPV é um vírus que afeta a pele e é uma crosta estratificada. Então, fiquei em dúvida.

Embora possamos entender que o trabalho é uma associação e não um nexo de causalidade, precisamos encarar isso com certa crítica. Portanto, precisamos investigar bem para descobrir como o HPV pode levar, já que está tão associado a alterações seminais. E a clamídia tracomatosa, também classicamente, sabemos que pode levar à ocupação com dimeticona, a uma condição obstrutiva e também a uma condição mais grave, o que não é tão frequente.

Embora haja uma alta associação de detecção sorológica de Chlamydia trachomatose na população correta, para demonstrar, também depende do local onde a estatística é realizada. Se for realizada em um local com condições socioeconômicas, culturais e de saúde piores, pode ser ainda mais frequente do que vemos em outros lugares. Então, basicamente, é isso.

É fato que vemos que a consideração, ao fazer anamnese, e às vezes até associar uma avaliação laboratorial, não é para todos, mas temos que avaliar bem em uma consulta para detectar uma possível causa e isso também pode ajudar no tratamento para obter a melhora do sêmen. É basicamente isso. Marcelo, você levantou a mão? Só para complementar, é óbvio que este é um trabalho americano, eles não passam pelo que passamos aqui, mas para adicionar o vírus Zika, que tem efeito no epitélio germinativo e também está presente no sêmen.

Ontem ou anteontem, foi emitida uma norma da Anvisa para a dengue, embora o vírus da dengue não tenha efeito efetivo no epitélio germinativo, mas está presente no sêmen. E durante a COVID, esquecemos, mas a COVID também teve alguns estudos mostrando a alteração do epitélio germinativo. Então, só para complementar, além desses, existem os vírus da moda.

Eu queria terminar isso. Pode continuar, Mori. Só para lembrar que o trabalho é de 2020. Se não me engano, acho que foi antes da COVID, não é? 2020, não é? Acho que é 2020, certo? Sim, pode ter sido.

2020 foi o ano da pandemia, ela pode ter surgido, mas não houve acesso, e o Zika não faz parte dela. Marcelo, achei importante você ter levantado isso, que esses outros vírus mais atuais são realmente importantes. Queria acrescentar um pouco mais sobre isso.

Tirando a clamídia, que não é um vírus, na verdade, qualquer vírus pode afetar, e lembre-se, para ter uma visão holística, qualquer vírus pode afetar. E existem mecanismos que são até desconhecidos, mas pode ser por ação direta, por ataque direto ao testículo, e pode acontecer com a dengue, com a COVID, com o Zika, são vários, qualquer vírus pode. Lembre-se, e também, o vírus pode dar febre, e a gente sabe muito bem o quanto essa temperatura corporal sobe, e aí, imagina uma febre de 40 graus, o quanto ela pode interferir, a gente sabe bem qual é o efeito disso no testículo, e até outros mecanismos, como a quebra da barreira hematotesticular, a formação de anticorpos anti-espermatozoides, e várias coisas que podem.

Então, é bom ter uma ideia global, que não seja só um ataque direto. Ricardo, você levantou a mão? Sim, eu queria aproveitar o gancho, porque uma coisa que a gente começou a observar é que em várias causas de infertilidade masculina, a gente observa a ativação da imunidade inata, que a gente chama de inflamação, que a gente viu na COVID, muita gente falou da inflamação, da ativação das interleucinas, do nascimento das citocinas, mas a gente observa isso na infertilidade masculina, e hoje, uma das teorias que a gente tem é que os fatores testiculares, que a gente chama de DAMPS, DAMPS, agem no epidídimo para ativar a via da inflamação e recrutar macrófagos para a região do epidídimo, e isso faz com que os macrófagos comecem a fagocitar os espermatozoides que estão ali dentro, por isso a gente tem uma diminuição da concentração, da viabilidade, e essa atividade inflamatória também diminui a imutabilidade. Os vírus podem ter uma ação como DAMPS, qualquer infecção viral que também ativa a via inflamatória ou uma via infecciosa, ou seja, pode ter um fator causal na diminuição da concentração pós-testicular, o que não necessariamente acontece dentro do testículo.

Então, esse efeito que chamamos de Lumacrino, que são fatores testiculares agindo no epidídimo, também pode ter uma ação viral. Muito interessante, muito bem. Mudando um pouco, Felipe, você ouviu esse tema recentemente, mas eu queria te perguntar qual é o impacto do uso abusivo de testosterona exógena no potencial fértil e como lidar com isso? Boa noite a todos.

Obrigado, Renato, pelo convite. É sempre um prazer estar aqui com um banco tão renomado. E eu diria que, de tudo o que conversamos aqui hoje, o mais importante é justamente essa pergunta que você me fez, que é o uso de testosterona.

Acredito que hoje, no meu dia a dia, a testosterona esteja associada à segunda principal causa de infertilidade, e às vezes é um contrassenso, principalmente para o paciente que a utiliza e para alguns médicos que não entendem bem como ela funciona, porque a testosterona é o principal hormônio para a produção de espermatozoides. Sem testosterona, não há produção de espermatozoides. Então, como é que o uso de testosterona exógena causa infertilidade? Paradoxal.

Mas o que acontece é o seguinte: toda vez que usamos testosterona exógena ou um derivado dela, como esteroides anabolizantes, esses medicamentos vão para o nível hipotálamo-hipófise, produzem um feedback negativo, o que diminui tanto a secreção de GnRH quanto a secreção de FSH e LH. E então, sem LH, não tenho produção de testosterona intratesticular. E então, vamos reformular a frase que eu disse no início.

A testosterona é uma condição sine qua non para a produção de espermatozoides. A testosterona intratesticular é uma condição sine qua non para a produção de espermatozoides. E por que isso é importante? Porque a testosterona que aplico, embora eleve os níveis séricos de testosterona ao normal ou até acima do normal, essa testosterona sérica penetra um pouco no testículo e, de fato, fica um pouco concentrada dentro do testículo.

A testosterona, por ser produzida diretamente pelo testículo, liga-se a proteínas chamadas proteínas de ligação androgênica, ABPs, e as concentrações são de 100 a 1.000 vezes maiores que as séricas. Portanto, para induzir a espermatogênese a partir da testosterona, é necessário elevar a testosterona a níveis de 100 a 1.000 vezes maiores do que os considerados normais em nível sérico, o que é impossível sem causar a morte do paciente. Portanto, é extremamente importante que um médico que lida com pacientes com deficiência de testosterona e infertilidade entenda isso.

E como tratamos isso? Aí é ainda mais complicado. Por quê? Porque a maioria desses pacientes, especialmente aqueles que usam para desempenho, acabam desenvolvendo um comportamento de dependência até mesmo em medicamentos, porque geralmente estão em níveis superfisiológicos. Mas não há outra maneira.

Você precisa tomar testosterona, ou pelo menos tomá-la lentamente, e, ao mesmo tempo, administrar medicamentos com dois objetivos. Primeiro, reativar o eixo hipotálamo-hipofisiológico, que provavelmente está sendo suprimido. Os medicamentos mais conhecidos aqui são os moduladores seletivos dos receptores de dextrose, os SERMs, mas eles demoram um pouco para agir, não são tão rápidos. Ou a outra maneira é estimular o testículo diretamente usando gonadotrofinas.

E aí você pode usar como opções o HCG, que é uma molécula parecida com o LH, que vai induzir a produção de testosterona no testículo, e você pode também associar com o FSH, que vai estimular os espermatozoides. Então você pode fazer uma abordagem combinada ou separada, e hoje a gente até mostrou que você pode também manter a testosterona e usar esses medicamentos como coadjuvante, embora eu não concorde muito com essa linha de ação. Mas é muito importante você conversar com o paciente para entender por que você precisa fazer isso, o que causou a infertilidade, que você já pode se sentir melhor, e explicar que é um tempo que pode levar, então o trabalho de movimento pode levar até 1 a 2 anos para voltar ao normal, e explicar que até quase 25% dos pacientes com aspermia vão continuar com aspermia ou com níveis de espermatozoides mais baixos do que tinham na base.

Então não é algo totalmente reversível, o trabalho de movimento que a gente precisa ter muito cuidado. É isso mesmo, Felipe, eu te agradeço, porque você acabou resumindo em poucos minutos, e é um assunto muito importante, como você disse, porque o uso da testosterona está muito alto, e está crescendo muito, e as pessoas precisam saber, quem está ouvindo, tem muito interesse em saber como ela age, e como ela recupera, na medida do possível, o que a gente tem como arma para conseguir recuperar esse esperma para quem quer ter filho. Ricardo, você levantou a mão? Eu estava ouvindo a explicação bem didática do Felipe, e fiquei com uma dúvida, porque aqui nos Estados Unidos é febre fazer TRT, Terapia de Reposição de Testosterona, e todo homem com 40 anos acha que está cansado, e que a melhor solução é tomar testosterona.

E uma das coisas que vejo muito aqui é o enclomifeno. E eu queria saber de você, porque a ideia do enclomifeno é um pouco diferente da ideia da testosterona exógena. Alguns pacientes tomam Clomid, Clomifeno, para aumentar a produção de espermatozoides, com a ideia de melhorar a qualidade do esperma.

Existe alguma coisa sobre enclomifeno e o abuso de enclomifeno? Felipe? Não temos enclomifeno aqui no Brasil, mas temos abuso de enclomifeno, sem dúvida. Tanto que se você for à farmácia comprar enclomifeno, hoje em dia você tem dificuldade. Mas o principal motivo, eu nem acho que seja o uso principal.

Porque é usado para fazer o que chamam de terapia pós-ciclo. Isso é muito comum. Portanto, é padrão para pessoas que usam testosterona, ou esteroides anabolizantes, nesse nível superfisiológico, para melhorar o desempenho, usá-lo durante os ciclos.

Então você usa, para por um tempo, compra Clomifeno e toma. Tanto Clomifeno quanto Anastazol e Tamoxifeno. Enclomifeno, porque Clomifeno é uma mistura de duas moléculas, Zuclomifeno e Enclomifeno.

É uma mistura de 3 para 1. 3 de Enclomifeno, 2 de Zuclomifeno. E o Enclomifeno é o que dá os bons efeitos que queremos.

O antagonismo ao estradiol. O zuclomifeno é ruim. É o que causa o efeito oposto.

É um agonista estrogênico. Só que é fraco, mas se acumula com o tempo. Portanto, existem estudos equivocados de que, quando você passa muito tempo com o Clomifeno errado, há um acúmulo de Zuclomifeno, e o efeito muda.

Em vez de ter o efeito antagônico, você começa a ter o efeito agonístico. Foi isso que motivou a produção do Enclomifeno. Mas aqui temos um abuso.

Não acho que seja um abuso apenas com Clomifeno. Acho que é justamente nesse processo de uso que o estradiol faz um ciclo.

Ele usa clomifeno para liberar os resíduos. Depois, ele é usado novamente. Ele vai e volta.

Muito bem. Vou mudar um pouco de assunto agora. Agora é um pouco mais pesado.

Vamos falar sobre câncer. Mas eu queria perguntar ao Mori. Mori, temos uma associação clássica, que é um trinômio.

Criptorquidia, infertilidade e câncer da linhagem germinativa do testículo. Então, qual é essa associação, Mori? Por favor. E também, se você puder completar, falando sobre câncer, o risco de detecção de câncer em um homem que está investigando infertilidade e outros cânceres associados à infertilidade.

Mori, acho que você está sem... Abra o microfone. Pronto. Vamos lá.

A Associação de Criptorquidia e o câncer de testículo são mais conhecidos. Também são clássicos. E essa situação se aplica apenas aos testículos que não descem.

Eles param no caminho e descem. Do rim ao canal inguinal. Quanto mais alto, mais malformado, maior a probabilidade de câncer de testículo.

Essa situação precisa ser bem identificada para não ser confundida com retração testicular e outras ectopias testiculares, que são outras causas que não devem ser associadas ao câncer de testículo. Uma vez encontrada essa situação... O raciocínio é o seguinte. Na verdade, é um testículo malformado que leva à infertilidade e apresenta maior risco de câncer.

E se você tratar esse testículo não descido, colocando-o em uma posição mais baixa, facilmente detectável, isso removerá o efeito deletério da temperatura intra-abdominal, o que seria um efeito completo, completando o problema primário do testículo e agravando a situação. E também tornaria o testículo mais acessível para ser examinado para identificação de câncer. Isso está muito claro, até agora, também nestes casos.

Outras situações incluem pacientes com alterações mais graves, como aspermia grave, e também com maior associação com câncer testicular. Portanto, parece que devemos investigar ativamente o câncer testicular nesses pacientes. Além de um bom exame físico, às vezes até exames de imagem, para nos sentirmos mais seguros.

Então, essa é a relação entre câncer de testículo e criptorquidia. Em outros tipos de câncer, como já destacado na apresentação, essa associação não é muito clara. Isso não foi confirmado e, como sempre foi discutido, precisamos de estudos mais aprofundados para que possamos verificar melhor esse risco.

Muito bom. Basicamente, é isso, não é, Renato? É isso. Eu gosto muito desses números, porque este foi o meu doutorado, e eu o publiquei na Fertility, e essa associação é muito complexa.

Um homem com criptorquidia tem de 25 a 40 vezes mais chances de desenvolver câncer do que um homem que nasceu com um testículo tópico. Um homem com câncer tem 11% de chance de nascer com um testículo fora da bolsa, independentemente de ter nascido, por exemplo, de um lado e poder ter câncer do outro. Portanto, esses números estão muito bem interligados.

E também, a outra, que até chama bastante a atenção, é que podemos, em um homem, em uma pesquisa de infertilidade, ter uma chance de até 5% de detectar algum tipo de câncer durante a pesquisa de infertilidade. Então, vejam como é importante estar atento a tudo isso, uma boa anamnese, um bom exame físico, exames subsidiários quando necessário para detectar tudo isso, a importância dessa associação, como eu já disse. Vou aproveitar agora o chat, obrigado, chat, o Chat Albuquerque deixou a seguinte pergunta.

Gostaria de saber se há recomendações ou evidências sobre os efeitos do uso de Ozempic e Monjaro na infertilidade masculina, especialmente em pacientes com diagnóstico de infertilidade. Alguém quer responder sobre isso? Olha, Renato, o que ouvimos nos congressos é que há necessidade de estudos, mas houve um estudo que saiu, talvez no ano passado, em que uma coorte de pacientes perdeu peso, então eles fizeram uma intervenção para perda de peso. Esses pacientes tiveram um aumento na concentração de espermatozoides, que se manteve após a perda de peso com exercícios físicos e com semaglutida.

Então, acho que eles usaram semaglutida na fase de intervenção e mantiveram a concentração de espermatozoides com exercícios. Eles mantiveram uma alta concentração de espermatozoides. Isso não é um aumento na fertilidade, é um aumento na concentração, mas é uma exceção.

Posso dizer que há vários estudos em andamento. Como isso é muito recente, teremos respostas em breve. Marcelo levantou a mão.

Quer conversar, Marcelo? Só para complementar, a melhora do perfil seminal tem a ver com a melhora da síndrome metabólica devido à perda de peso. Então, você tem um ambiente metabólico melhor e, consequentemente, uma produção melhor. Mas há pouquíssimos estudos publicados sobre isso.

E se olharmos para os outros medicamentos, há ainda menos. Mateus, vamos falar sobre estresse. Qual é o impacto do estresse no potencial fértil do homem? A importância da saúde mental.

Acho que o artigo aborda bem a questão. Sabemos dessa dupla face. A questão do estresse traz alterações hormonais, aumento do cortisol e de alguns hormônios que podem impactar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.

Sabemos que não está relacionado especificamente ao estresse, mas sim em associação. A qualidade do sono é um ponto importante. Há muitos artigos que mostram que a má qualidade do sono também está associada à perda do potencial fértil.

Sabemos que sono e estresse acabam andando juntos. O artigo traz um estudo interessante de estudantes que achei muito legal. Sabemos que há momentos de melhora e piora do estresse.

Isso se refletiu posteriormente nos espermogramas. Então, acredito que existe essa correlação, essa psicossomática seminal. Podemos avaliar ambos nessa questão psicológica, mas sabemos que toda essa questão psicológica levará a alterações orgânicas e que pode estar correlacionada a outros problemas que também acarretarão perda de fertilidade masculina.

Muito bem. Maria Eugênia, muito obrigada pela pergunta. Vou abordar essa questão um pouco mais adiante e voltaremos para responder à sua pergunta em um caso clínico que ela trouxe.

Ricardo, vou fazer uma pergunta um pouco aberta. Quero a sua opinião. A pergunta é a seguinte.

Quem nasceu primeiro, Ricardo? O ovo ou a galinha? Acho que você é uma boa pessoa para responder. Sabemos que doenças crônicas levam à infertilidade. A infertilidade, como você já respondeu e o artigo diz, é o biomarcador da saúde do homem.

Estamos pagando um preço, que é a infertilidade, pelos estilos de vida que escolhemos. Mas esses estilos de vida também promovem doenças. Como você vê esse mecanismo, Ricardo? Acho que essa é a questão central de hoje.

E quando vi essa pergunta, fiquei com medo de que você me fizesse, porque é difícil resumir uma resposta tão rapidamente. Mas veja, as coisas estão interligadas. Estávamos conversando agora, Mori estava falando sobre criptorquidia e câncer, e sabemos que os desreguladores endócrinos, que são aqueles que o feto masculino recebe durante o desenvolvimento do sistema endócrino, levam à alteração da função do tubérculo, aumentando a predisposição à criptorquidia.

Quando vemos esses estudos epidemiológicos, em geral, eles observam os efeitos do tabagismo. Sabemos que, se você parar de fumar, a concentração aumenta, então as intervenções funcionam. Acreditamos que as alterações que podemos promover como melhorias permanecem. Se a melhora da concentração for suficiente, não acho que teremos muito tempo para falar sobre fragmentação do DNA e outras alterações aqui.

Mas acho que esse é o ponto que eu disse no início, é um terceiro fator um pouco difícil de observar, que a infertilidade faz parte de um conjunto de síndromes desconhecidas, nas quais há uma mudança na saúde global. A infertilidade é um desses sintomas, mas é apenas um deles. Eu só queria fazer um breve comentário sobre o estresse, que acabou de ser mencionado, se me permite, só por um minuto. No Congresso de Andrologia, há dois meses, houve uma apresentação sobre a função sexual, porque não se trata apenas de reprodução, mas também da função sexual.

A apresentadora, Helen Birney, com quem eu estava conversando com o Felipe, falou sobre a prevalência de disfunções eréteis em pacientes com infertilidade, e sobre a disfunção erétil, que é completamente psicológica, mas também leva à infertilidade, porque leva à ejaculação e à disfunção erétil. Eu também me lembro, Renato, e isso é um pouco anedótico, talvez você possa comentar sobre os pacientes que iam colher uma amostra e, no dia do procedimento, eles colheram uma amostra e apresentaram aspermia. Pedimos a eles que colhessem uma segunda amostra, relaxassem, tomassem um café, comessem um pão de queijo e voltassem para colher. E então, às vezes, havia uma quantidade surpreendente de esperma na amostra.

Por isso, sempre me questiono sobre o real efeito do estresse, mesmo no trato geniturinário, na ejaculação. Isso é bem considerado, e há até artigos mostrando que é diferente durante a masturbação, durante a coleta, para o procedimento in vitro, por exemplo, com ou sem recursos audiovisuais. Até o resultado da coleta pode ser diferente.

Quão importante é a estimulação e, claro, a falta de estimulação e a ansiedade, como isso pode prejudicar a qualidade do sêmen. Sem dúvida. Esse é outro ponto.

Marcelo, quais fatores de fertilidade agravada você deixou passar no artigo? Acho que o artigo deixou passar algumas coisas. Foi aprofundado em algumas, mas outras ficaram faltando. O que você deixou passar? Eu deixei passar algumas coisas.

Por exemplo, em termos de genética, que certamente será o que mais desenvolveremos nas próximas décadas. É verdade que trabalho em 2020, mas já havia uma publicação naquela época sobre os novos genes descobertos e diretamente relacionados a vários genótipos relacionados a vários fenótipos na infertilidade: azoospermia, oligospermia e assim por diante.

Há muito mais, que é mais atual, mas o grupo GEMINI já descreveu mais de 104 genes diretamente relacionados às alterações na espermatogênese. Essa foi uma parte que eu deixei passar. A segunda parte que eu deixei passar foi em relação à poluição.

Ricardo acabou de dizer que a infertilidade tem muito a ver com o ambiente que nos cerca. O fitolactato é uma substância muito comum, está presente em tudo o que usamos. Os complexos de chumbo também estão presentes em algumas regiões muito importantes.

E um produto usado no sol, chamado benzfenona, também está muito presente. Lembro-me de que, há alguns anos, dei uma aula sobre o declínio da qualidade seminal e fui ao veterinário para procurar exemplos. Se você confinar o boi e mudar a alimentação dele, a qualidade seminal dele muda. Nossa área de confinamento não pode ser alterada por enquanto.

Talvez se formos a Marte, àquela WB40, possamos obter uma análise seminal melhor. E isso tem muito a ver com o que Ricardo mencionou sobre a síndrome de Tostini. Ela vem de sermos muito recentes.

Além disso, e já relacionado a isso, tivemos a oportunidade de assistir à palestra de Pilsner no ano passado, se não me engano, na Escola Paulista. Ele tem um trabalho muito interessante no qual quantifica e localiza os sítios de ventilação do gênero. Isso também muda a perspectiva.

Acho que há trabalhos anteriores que poderiam ter sido mencionados a esse respeito. Outra coisa que me passou despercebida foi em relação aos esportes de performance. Assim como o uso de testosterona, assim como uma série de modas, estamos cheios de mega atletas correndo nos fins de semana, certo Renato? Correr nos fins de semana, mantendo-se dentro dos limites, é legal, mas esportes de performance são tão ruins quanto o sedentarismo.

Tenho um nicho de pacientes que vem de um treinador muito famoso do Ironman, e ele me encaminha pacientes às vezes com aspereza. Aí você não encontra absolutamente nada, exceto estresse físico. E isso porque, pelo menos, a pesquisa diz que há ação no eixo hipotálamo-gonadal sem estar relacionada ao uso de anabolizantes esteroides.

Então, o que mais? Acho que já tinha notado mais ou menos isso. Em relação à obesidade, sinto falta de alguns comentários sobre os critérios de diagnóstico da obesidade. Quando você recebe um trabalho para revisão por pares, é uma bagunça, porque tem gente que usa bioimpedância, tem gente que usa circulação, circunferência abdominal, e cada método tem seus valores e peculiaridades, então isso também deve ser levado em consideração. Mas, na verdade, um título primoroso.

Muito. Vou responder a uma pergunta agora, Ricardo, esta é muito interessante para você. A Juliana está perguntando como o grupo avalia a questão da microbiota seminal no contexto de fertilidade e infertilidade.

Obrigada, Juliana, pela pergunta. Já conversamos muito sobre isso: se é mais interessante verificar o microbioma intestinal e a fertilidade masculina, se existe um microbioma seminal específico, e se observamos o microbioma seminal, se ele é realmente um reflexo do microbioma testicular e seminal, ou se é um reflexo maior do que o que existe na uretra e na próstata. É muito desafiador pensar e mensurar um microbioma seminal, mas acho bastante interessante tentar fazer esse tipo de estudo.

Vou terminar aqui, e gostaria de fazer uma última pergunta e aproveitá-la. Tenho a seguinte ideia. Vimos uma mudança desde 1992, com o surgimento da ICSI, e como ela impactou os tratamentos de reprodução assistida, e como o homem começou a ser visto como um espermatozoide.

E então, tendo um espermatozoide, vamos fazer in vitro, e você resolve o problema, mas não o trata. Felizmente, estamos em outro momento, em que estamos valorizando a saúde dos homens. Minha pergunta é a seguinte.

Por que é importante melhorar o potencial fértil dos homens nesta era da ICSI, em que, supostamente, um espermatozoide viável é suficiente, ou fazer uma seleção de espermatozoides da melhor maneira possível, mesmo quando a parceira é mais velha ou tem baixa reserva ovariana? E então, complementando a pergunta feita por Maria Eugênia, que é um caso de um casal que tem dois filhos de relacionamentos anteriores. Ele usa testosterona com implantes há dois anos, acabou de renovar o último implante, sim, obviamente, é azoospérmico, e a esposa tem 40 anos, indicação de FIV. O que fazemos? Aguardamos o término do implante, iniciamos a estratégia de recuperação, congelamos o óvulo da mulher o mais rápido possível.

O que vocês respondem? Eu abriria aqui, Felipe, Marcelo, o que vocês sugerem? Olha, aqui está o caso em que vocês têm que começar a congelar o óvulo e começar imediatamente com gonadotrofina, HCG e FSH. O implante vai continuar funcionando por cerca de 6 meses, então será muito difícil desvendar essa hipótese. Há quanto tempo essa hipótese está desvendada? Não temos tempo para esperar.

Então, comece com FSH e HCG, e tome cuidado com o HCG, pois ele terá níveis de testosterona normais ou altos. Se você encher a mão com HCG, levará essa testosterona para o hospital, mas precisará administrar uma boa dose para induzir a testosterona no testículo e já retornar com FSH em paralelo, pois não há tempo a perder. Portanto, você precisa começar tudo ao mesmo tempo, congelar o óvulo e torcer para que ele produza testosterona novamente em breve, o que pode ou não ser possível.

Excelente resposta. Gostaria de acrescentar que sim, sempre vale a pena. Precisamos avaliar o casal, mesmo uma mulher com idade avançada, uma mulher com baixa reserva.

O segundo artigo que Mateus apresentou demonstra isso, e é importante. O óvulo tem seu potencial e, até certo ponto, tem a capacidade de melhorar os defeitos do espermatozoide. Portanto, precisamos melhorar, antes de tudo, a saúde do homem.

O que podemos fazer para melhorar esse homem é fundamental. E, paralelamente, cuidando dela, você congelará o óvulo, as opções precisam ser discutidas, compartilhadas, mas é muito importante o que você pode fazer para melhorar esse potencial. Temos que melhorar a saúde dele e conseguir, o mais rápido possível, melhorar o desenvolvimento embrionário, mesmo que eles passem para in vitro mais tarde, melhorar o desenvolvimento embrionário, reduzir o aborto e pensar na progênie, o quanto podemos melhorar e o quanto isso pode impactar a progênie, sobre o qual ainda não conseguimos falar muito.

Ricardo, você levantou a mão? Vou responder rapidamente à sua primeira pergunta sobre por que melhorar um homem, mas de forma bem breve. Se um homem tem varizes e faz uma varicocelectomia microcirúrgica sob a virilha, a chance de engravidar naturalmente aumenta em quase 3,5 vezes. Se um homem tem varizes e faz uma varicocelectomia in vitro, a chance de engravidar aumenta em quase 80%.

Aumenta em quase 80% a chance de encontrar esofagite nos testículos de homens asóperos persistentemente não obstrutivos. A alta fragmentação do DNA tem modelos experimentais demonstrando o aumento da ocorrência de vários tipos de câncer na progênie em ratos F1. Portanto, temos evidências mais do que suficientes da importância dessa intervenção.

E acho que há evidências. O que precisamos é resumi-las de uma forma que as pessoas possam entender melhor. Palermo fez uma enorme contribuição que atrapalha o nosso lado, mas a contribuição é permitir que homens com oligospermia grave tenham filhos.

Mas, ao mesmo tempo, temos o compromisso de mostrar o impacto da redução da complexidade do tratamento e, possivelmente, o aumento da ocorrência de malformações. Portanto, se pudermos simplificar, melhor. E também aumentar as chances de sucesso.

Muito obrigado pelo elogio. O Moacir também completou o exemplo de correção de varicocele e obteve melhores resultados. Estamos finalizando.

Gostaria que cada um de vocês tivesse 20 segundos para dar uma mensagem final. Começando pelo Matheus. Acho que a questão que precisa ser ponderada é que os homens melhoram do dia para a noite, tanto para a melhoria do sêmen quanto para a melhoria da saúde.

É uma questão de longo prazo, então é muito importante que, se você quer ser pai, já pense nisso e nesse planejamento de saúde em geral para poder melhorar. Porque no futuro, com uma esposa de 40 anos, será uma corrida contra o tempo. Ricardo? Acho que o que acabei de dizer resume bem o meu pensamento.

Eu diria que talvez os homens nunca melhorem. Essas são intervenções clínicas que podemos realizar e que podem trazer melhorias para a fertilidade masculina. Acho que vale a pena levar esse conhecimento às pessoas.

Marcelo? O que o Ricardo disse está totalmente em linha com o que eu penso. Tudo o que posso fazer quando um paciente vem ao meu consultório é maximizar a chance de ter o pênis dele, se eu tiver a oportunidade. Se eu não fizer isso, estarei esquecendo como tratar o paciente e estarei apenas observando o esperma.

Só espero que voltemos a olhar para os homens e esqueçamos um pouco o esperma. Filipe? Não existe milagre. Precisamos falar muito sobre mudança de estilo de vida.

Precisamos educar nossos pacientes para serem pacientes. Mori? Acho que essa é uma lição que remonta ao passado. Teremos que ser médicos, conversar com os pacientes, perguntar sobre o histórico, perguntar sobre o corpo todo, não apenas sobre a parte genital urinária.

Acho que isso está bem reforçado aqui. Bem, eu gostaria de dizer que ficaria aqui por mais algumas horas. Este assunto é rico.

Podemos conversar sobre muitas coisas. Gostaria de agradecer a todos que participaram da discussão online. Estamos disponíveis para conversar mais vezes.

Ao painel, a todos, estamos buscando pessoas de várias regiões, incluindo a América do Norte. Agradeço a todos. Agradeço a Pietro Bortoletto que, junto comigo, coordena e coordenou as outras sessões também.

Natalie, quero te agradecer. Obrigada a todos que, nos bastidores, nos ajudaram. Muito obrigada.

Quero agradecer muito. Foi muito bom e até a próxima. Muito obrigado e boa noite a todos.